Veza Alzeheimera i histamina — što znamo danas?

Dale Bredesen, ugledni američki neurolog, prepoznao je 2014. godine da Alzheimer (AD) nije samo rezultat starenja već složen metabolički poremećaj. Umjesto da se fokusira samo na simptome, Bredesenov multidisciplinarni pristup, poznat kao ReCode protokol, pristupa bolesti tako da identificira i tretira uzroke. Još uvijek ne postoji učinkovit lijek protiv Alzheimerove bolesti, ali multidisciplinarnim pristupom dr. Dale Bredesena, konačno je dostupan koncept liječenja koji omogućuje individualiziranu terapiju za pacijente s Alzheimerovom bolešću.

Histamin je biogeni amin koji u mozgu ima ulogu neuromodulatora, ali ga također oslobađaju i imunološke stanice poput mastocita. U posljednjem desetljeću sve je više dokaza da histaminski sustav sudjeluje u mehanizmima koji vode do neuroinflamacije, oštećenja krvno-moždane barijere, i kognitivnog pada — svi važni procesi u patogenezi Alzheimerove bolesti. Glavni dokazi i mehanizmi:

Promjene histaminergičnog sustava kod AD

Postmortem analize i neurokemijska ispitivanja pokazuju smanjenje histaminergičnih neurona i niže razine histamina u nekim regijama mozga pacijenata s AD, što može doprinijeti kognitivnim deficitima jer histamin modulira budnost, učenje i pamćenje. To ukazuje na dvojaku ulogu — i gubitak korisne neuromodulacije i mogućnost patološke preaktivacije u ranim fazama.

H3 receptori — farmakološki cilj za kogniciju

Histamin H3 receptori djeluju pre-sinaptički i reguliraju oslobađanje histamina i drugih neurotransmitera (acetilkolin, norepinefrin, dopamin). Predklinička istraživanja pokazuju da H3-antagonisti/inverzni agonisti mogu poboljšati kognitivne funkcije i smanjiti neke patološke znakove u modelima Alzheimerove bolesti — zbog pojačanja oslobađanja kolinergičnih i drugih neurotransmitera te smanjenja neuroinflamacije. Postoje brojni preklinički dokazi i nekoliko ranih kandidata koji su ulazili u klinička ispitivanja.

Mastociti, histamin i amiloid

Mastociti (stanice bogate histaminom) nalaze se u moždanim membranama i u blizini plakova u AD. Pokazano je da amiloid-β može aktivirati mastocite i inducirati degranulaciju (oslobađanje histamina i drugih pro-upalnih medijatora), što može pojačati lokalnu upalu, utjecati na BBB i pogoršati nakupljanje patogenih proteina. Studije sugeriraju da modulacija mastocita može imati učinak na kognitivne ishode u životinjskim modelima.

Histamin i krvno-moždana barijera (BBB)

Eksperimentalni radovi pokazuju da histamin može povećati propusnost BBB i izazvati promjene slične onima viđenima u AD (npr. prodiranje imunoglobulina u moždano tkivo). Poremećena BBB može olakšati ulazak upalnih stanica i otpadnih produkata koji pogoršavaju neurodegeneraciju.

Histamin, mikroglija i neuroinflamacija

Histamin može modulirati ponašanje mikroglije (stanica koje čiste i reagiraju upalno u mozgu). Noviji radovi pokazuju da histamin mijenja reaktivnost mikroglije i može potaknuti pro-upalne odgovore koji doprinose progresiji neurodegeneracije. To povezuje histamin s mehanizmima kronične neuroinflamacije prisutne u AD. Histamin ima i neuroprotektivne i neurodegenerativne aspekte ovisno o lokalitetu, receptorima i fazi bolesti — stoga pojednostavljeni zaključci nisu prikladni.

Ključne studije / izvori:

1. Satpati A. i sur., Histaminergic neurotransmission in aging and Alzheimer's (2023) — pregled stanja znanja.

2. Jones MK. i sur., Mast Cells in Neurodegenerative Disease (2019) — mastociti oko amyloid plaka i uloga degranulacije.

3. Sedeyn JC. i sur., Histamine Induces Alzheimer's Disease-Like Blood Brain Barrier Changes (2015) — histamin i propusnost BBB.

4. Pehar M. i sur., Histamine stimulates human microglia (2024) — histamin i mikroglijalna reaktivnost.